全球首创肾性贫血新药—罗沙司他

韩博超药事网 2022-10-09

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所有的慢性肾脏病到了一定的阶段都会引起肾性贫血，作为肾性贫血领域的突破性新药，罗沙司他将有望帮助中国肾性贫血患者提高贫血治疗达标率。

作者 | 韩博超新疆维吾尔自治区儿童医院、药事网成员

贫血不仅在慢性肾脏病(CKD)人群中发病率高，而且贫血的发生率随肾功能的下降逐渐增加。国内一项对肾脏科门诊和住院 CKD 患者贫血状况的调研显示，慢性肾病l—5 期患者贫血患病率依次为：22.0％、37.0％、45.4％、85.1％和 98.2％，所以贫血对患者的长期存活及生存质量均有重要影响。

而肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，也是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，所有的慢性肾脏病到了一定的阶段都会引起肾性贫血。肾性贫血的治愈率有多高与好多因素有关，是不能一概而论的。目前的治疗方法以注射红细胞生成刺激剂(ESA)为主，但其存在许多副作用，如引发功能性铁缺乏症以及暴露于过高促红细胞生成素水平而引发不良心血管反应。所以近几年，探索新型红细胞生成刺激剂成为研究热点。

图片来源：图虫创意

2018年12月18日，国家药品监督管理局官网发布消息，1类创新药罗沙司他胶囊（商品名：爱瑞卓）通过优先审评审批程序批准上市。该药用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，目前尚未在其他任何国家上市。肾性贫血是肾功能失代偿期主要并发症之一。随着慢性肾脏病的进展，其相关贫血的患病率和严重程度逐渐增加。肾性贫血患者较常规贫血难以纠正，患者乏力严重，生活质量低下。罗沙司他胶囊将为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。

罗沙司他(Roxadustat)是一种由FibroGen公司开发的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF—PH)抑制剂，通过刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素治疗肾陛贫血。在已完成的临床试验中，其对透析依赖性慢性肾病(DD—CKD)贫血和非透析依赖性慢性肾病(NDD—CKD)贫血均表现出了较好疗效，且尚未发现心血管事件增加风险。Fibro—Gen公司已于2017年10月向中国CFDA提交roxa—dustat的新药上市申请，并计划于2018年在美国提交上市申请，其有望成为首创新药率先在中国上市的先例。

基本信息

罗沙司他。化学名称为N一[(4一羟基一1一甲基-7．苯氧基．3一异喹啉基)羰基]甘氨酸，分子式C19H16N205，相对分子质量为352.34，其化学结构如下：

作用机制

低氧诱导因子(HIF)在组织氧浓度不足时表达，通过激活红细胞生成素，刺激红细胞生成使机体适应低氧环境。罗沙司他抑制低氧诱导因子降解，使其在不缺氧的条件下继续表达，升高红细胞生成素、刺激红细胞生成同时下调铁调素水平，进而发挥疗效。罗沙司他的作用机制类似于机体对高原缺氧环境的自然反应，并未显著提升红细胞生成素水平，故能避免过高促红细胞生成素水平而引发的不良心血管反应。

口服药物罗沙司他是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。

临床研究

罗沙司他整体表现为安全耐受性良好、能够避免EPO激素类产品不良反应，并能有效降低终末期肾病患者总胆和低密度胆固醇水平。其已完成的主要临床试验情况见下表：

肾性贫血领域长久以来未出现过新机制的创新药，罗沙司他将有望帮助中国肾性贫血患者提高贫血治疗达标率，并显著改善患者的生活质量。罗沙司他的获批上市是国家深化药审改革、鼓励医药创新的成果，有望成为中国制药行业本土创新爆发的催化剂。罗沙司他的上市有望取得三项“第一”的突破，即第一个由中国本土研发孵化的国际首创原研药，第一个让中国患者优先欧美患者享受的创新药物，第一个基于HIF(低氧诱导因子)机制的国际首创原研药，是HIF机制应用研究的里程碑突破。它的上市将为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供新的治疗手段。

总之，肾性贫血是慢性肾衰的并发症，想要治愈肾性贫血，治疗原发疾病才是根本，现目前所有的治疗都只是提高贫血治疗达标率，而新药罗沙司他虽然作用机制不同，只是副作用比以往的药要小些，可显著改善患者生活质量。

参考文献：

[1] Meent G V D，Adel M D，Noukens J，et a1．Effect of Moderate Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Roxadustat，an Oral Hypoxia—Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor[J]．Clinical Drug Investigation，2016，36(9)：743—751．

[2] Meent G V D，Den Adel M，Rijnders S，et a1．The hypoxia-induc-ible factor prolyl-hydroxylase inhibitor roxadustat(f94592)and warfarin in healthy volunteers：a pharmacokinetic and pharmacodynamicdrug—drug interaction study l J J．Clinical Therapeutics，2016，38(4)：918-928．

[3] Besarab A，Provenzano R，Hertel J，et a1．Randomized placebo-con-trolled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat(FG一4592)to treat anemia in nondialysis—dependent chronic kidneydisease(NDD-CKD)patients l J j．Nephrol Dial Transplant，2015，30(10)：1665—1673．

[4] 中华肾脏病杂志.2014,30(9):712-715.

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